近日，厦门大学附属第一医院核医学科闽南PET中心陈皓鋆团队在核医学顶级期刊《J Nucl Med》（JCR Q1区, IF=11.1）正式发表了一篇题目为“PET Imaging of Fibroblast Activation Protein in Various Types of Cancer Using 68Ga-FAP-2286: Comparison with 18F-FDG and 68Ga-FAPI-46 in a Single-Center, Prospective Study”的前瞻性临床研究。该文章2022年6月投稿，2022年8月被接受并online。厦门大学附属第一医院核医学科陈皓鋆、孙龙，新加坡国立大学陈小元教授为通讯作者，博士研究生逄一臻、赵亮，硕士生孟庭华为共同第一作者。该研究被JNM杂志选作为当期封面图像（Cover Image）以及当月专题文章（Featured Article of the month）予以重点推荐。同时间，该研究被SNMMI网站作为TOP story报告进行推荐“Novel PET Radiotracer Successfully Detects Multiple Cancers, Offers Potential for New Targeted Radionuclide Therapy”（新型PET示踪剂成功检测出多种癌症，为靶向核素内照射治疗提供了新策略），引起社会广泛关注。
研究背景介绍
成纤维细胞激活蛋白（Fibroblast activation protein, FAP）在多种上皮癌微环境中的肿瘤相关成纤维细胞（cancer associated fibroblasts, CAFs）中高表达，与肿瘤细胞的生长、侵袭、转移等密切相关。已有一系列靶向FAP的小分子抑制剂（FAPI-04和FAPI-46）被研发报告并应用于肿瘤的PET显像，并展现出了良好的临床应用前景。除进行肿瘤分子显像外，以FAPI为载体的核素靶向治疗同样具有良好的发展前景。目前，国内外已有应用FAPIs进行肿瘤核素治疗的临床研究报告，其构建的FAPI内照射药物主要包括177Lu/90Y-FAPI-04，177Lu/90Y-FAPI-46等。研究结果显示，大部分患者对该疗法耐受性好、不良反应少，且部分患者治疗后症状减轻、止痛效果明显。遗憾的是，大部分患者在治疗后病情仍出现进展，主要原因可能为上述数种FAPIs均存在瘤内滞留时间短、体内清除快的问题，影响了放射性药物的抗肿瘤疗效。因此，亟待探索FAP靶向探针的改构优化策略，提高肿瘤摄取并延迟滞留时间。
靶向FAP新型环肽放射性探针：68Ga-FAP-2286
将基于喹啉结构的小分子FAP抑制剂改构为具有环状结构的多肽，有望增加FAPI探针在血液中的稳定性并提高其受体靶向亲和力。基于此，该研究团队首次系统性探索了靶向FAP的新型环肽放射性探针68Ga-FAP-2286在多种实体瘤中的临床应用，并与18F-FDG及68Ga-FAPI-46进行了对比。
研究设计思路
前瞻性纳入2022年2月至2022年5月期间行68Ga-FAP-2286 PET/CT显像的肿瘤患者64例（经病理确诊的初诊及治疗后复发患者）。PET/CT图像由2位经验丰富的医师评估，以活检或手术病理、临床及影像随访结果为金标准。分析68Ga-FAP-2286 PET/CT显像在体内的分布特征及在多种实体瘤中的诊断效能，并与18F-FDG及68Ga-FAPI-46 PET/CT进行头对头比较。
具体的肿瘤患者信息如表1中所示：
64例肿瘤患者中（包括15种不同类型恶性肿瘤），44例为初诊分期、20例为治疗后复发/转移患者。64例肿瘤患者中，63例同期接受18F-FDG PET/CT显像进行对照（显像时间间隔为1-7天），19例接受68Ga-FAPI-46 PET/CT显像进行对照（显像时间间隔为1-7天）。
根据不同的检查目的，64例患者分为以下四类：（1）常规影像学发现可疑病变，通过PET/CT进行良恶性鉴别（n=2）；（2）病理诊断已明确为转移性癌，通过PET/CT寻找原发灶（n=3）；（3）肿瘤治疗前分期（n=39）；（4）肿瘤治疗后的复发/转移监测（n=20）。每例患者的最终诊断结果通过病理活检（n=58）或影像学随访（n=6）的方式证实。
表1. 患者临床特征
研究数据分析
18F-FDG、68Ga-FAP-2286、及68Ga-FAPI-46三种显像剂在不同肿瘤患者中的代表性PET图像如图1所示。68Ga-FAP-2286在肿瘤原发灶（median SUVmax: 11.1 vs. 6.9, P<0.001）、淋巴结转移灶（median SUVmax: 10.6 vs. 6.2, P<0.001）、骨/内脏转移灶中的摄取显著高于18F-FDG，病灶在68Ga-FAP-2286 PET/CT图像表现出较18F-FDG更高的靶/本地比。在19例接受68Ga-FAP-2286及68Ga-FAPI-46 PET/CT显像的肿瘤患者中，68Ga-FAP-2286在肿瘤原发灶（13.6 vs. 13.3, P=0.53）、局部复发病灶（11.2 vs. 9.6, P=0.47）、淋巴结转移（8.3 vs. 8.2, P=0.28）、肝转移（4.6 vs. 4.4, P=0.35）、腹膜转移（9.8 vs. 11.4, P=0.18）、骨转移（6.9 vs. 5.8, P=0.074）病灶中的SUVmax与68Ga-FAPI-46 的SUVmax均无统计学差异。
图1. 18F-FDG、68Ga-FAP-2286和68Ga-FAPI-46 PET/CT在7例不同肿瘤类型患者中的MIP图像，箭头示肿瘤病变。
正常脏器的PET定量分析数据显示：68Ga-FAP-2286体内的分布特征与68Ga-FAPI-46相似，但68Ga-FAP-2286在心、肝、肾脏中的摄取高于68Ga-FAPI-46，在唾液腺、甲状腺、肌肉、胰腺中的摄取低于68Ga-FAPI-46（图2）。
图2 . 68Ga-FAP-2286和68Ga-FAPI-46在正常器官中的生物分布结果（n=19）
多时间点68Ga-FAP-2286 PET/CT扫描（注射后0.5h、1h、3h）结果显示：68Ga-FAP-2286在注射后0.5h已具有较高的肿瘤摄取、图像靶/本底比较好；在3h的延迟PET/CT显像中，大多数肿瘤病灶表现出持续增高的肿瘤摄取（图3）。
图3. 一例鼻咽癌初诊分期的66岁男性患者，在注射68Ga FAP-2286 PET/CT后的多个时间点进行了PET/CT成像（0.5h、1h、3h）。PET/CT显像结果提示：在鼻咽癌的原发病灶和转移淋巴结中都观察到了快速且稳定的显像剂摄取，3H延迟显像中肿瘤摄取持续增高。定量分析显示，大多数病灶的SUVmax随时间持续上升。
PET/CT诊断效能研究结果显示：68Ga-FAP-2286 PET/CT中肿瘤病灶的检出率显著高于18F-FDG ，包括肿瘤原发灶（100% [46/46] vs. 80% [37/46], P=0.004）、淋巴结转移灶（98% [105/107] vs. 85% [91/107], P=0.001）、骨/内脏转移灶（95% [162/171] vs. 67%, [114/171], P<0.001）（图4）。
图4. 68Ga-FAP-2286与18F-FDG对比的代表性图像；
(A)男，47岁，肝门部胆管癌，PET/CT肿瘤分期。68Ga-FAP-2286在原发肿瘤（实线箭头）和转移颈部淋巴结（虚线箭头，通过活检证实）中显示出较高的示踪剂摄取，而18F-FDG PET/CT中未见异常摄取。
(B) 女，47岁女，舌癌手术切除6个月后行PET/CT检查，提示肿瘤复发。与18F-FDG相比，68Ga-FAP-2286在舌癌复发灶中具有更高的显像剂摄取，更好的靶/本底比（实线箭头）。
(C)女，40岁，确诊胃印戒细胞癌，PET/CT肿瘤分期。在原发肿瘤中，68Ga-FAP-2286显示出较18F-FDG更高的肿瘤摄取（实线箭头）。值得注意的是，纵隔及双肺门肿大淋巴结表现为18F-FDG高摄取、但68Ga-FAP-2286低度摄取。随后EBUS支气管镜活检病理提示为炎性增生淋巴结。
64例患者中，19例患者（11例为初诊分期、8例为治疗后复发/转移患者）另接受68Ga-FAPI-46 PET/CT显像。68Ga-FAP-2286在肿瘤原发灶（13.6 vs. 13.3, P=0.53）、局部复发病灶（11.2 vs. 9.6, P=0.47）、淋巴结转移（8.3 vs. 8.2, P=0.28）、肝转移（4.6 vs. 4.4, P=0.35）、腹膜转移（9.8 vs. 11.4, P=0.18）、骨转移（6.9 vs. 5.8, P=0.074）病灶中的SUVmax与68Ga-FAPI-46 的SUVmax均无统计学差异。阳性病灶的检出率在68Ga-FAP-2286及68Ga-FAPI-46 PET/CT中无差异（图5）。
图5. 男，44岁，胶质母细胞瘤术后1年，MRI提示右侧额叶术区异常信号，考虑肿瘤复发可能。该患者行18F-FDG PET/CT检查，但右额叶术区未见异常高代谢病灶。随后行68Ga-FAPI-46及68Ga-FAP-2286 PET/CT显像，在右额叶术区均可见异常显像剂浓聚灶，与MRI提示异常信号范围一致。此外，68Ga-FAP-2286 PET/CT显示出较68Ga-FAPI-46更高的肿瘤摄取（SUVmax 4.2 vs. 2.7）及靶/本底比（TBR 70 vs. 45）。该患者随后行手术切除，病理证实为胶质母细胞瘤复发。
尽管68Ga-FAP-2286及68Ga-FAPI-46 PET/CT对大部分病灶的检出率相似，但在一例转移性胆管细胞癌患者中，皮下肌肉多发转移灶的68Ga-FAP-2286摄取明显高于68Ga-FAPI-46（8.1 vs. 6.0，P=0.022），且68Ga-FAP-2286 PET/CT较68Ga-FAPI-46检测出更多数量的转移性病灶（25 vs. 16）（图6）。
图6. 一例55岁男性患者，胆管癌术后半年，行PET/CT再分期。68Ga-FAP-2286 PET/CT显示的皮下转移灶数目及显像剂摄取均高于68Ga-FAPI-46。
图2. 一例55岁男性患者，胆管癌术后半年，行PET/CT再分期。68Ga-FAP-2286 PET/CT显示的皮下转移灶数目及显像剂摄取均高于68Ga-FAPI-46。
SNMMI媒体Top Story重点报导推荐
同时间，该研究被SNMMI网站作为TOP story报告进行推荐“Novel PET Radiotracer Successfully Detects Multiple Cancers, Offers Potential for New Targeted Radionuclide Therapy（新型PET示踪剂成功检测出多种癌症，为靶向核素内照射治疗提供了新策略）”。
研究报告显示，68Ga-FAP-2286不仅在肿瘤PET显像诊断方面具有优势，未来在肿瘤的核素靶向治疗领域同样具有良好的应用前景。由于FAP-2286含有通用的DOTA螯合剂，因此可以用治疗性放射性核素177Lu对其进行标记，作为一种新的放射性药物，对肿瘤病灶进行内照射靶向放疗。论文通讯作者，项目负责人陈皓鋆教授指出：对于FAP呈阳性表达且临床常规治疗无效或耐药的进展期肿瘤患者，177Lu-FAP-2286有望提供了一种全新的治疗手段，为晚期肿瘤患者开拓新的治疗思路。（原文：Dr. Haojun Chen noted that FAP-2286 not only exhibits promising characteristics for diagnosis, but also for cancer treatment. “Due to its molecular makeup, FAP-2286 can be paired with 177Lu to create a new radiopharmaceutical therapy,” he said. “177Lu-FAP 2286 has the potential to offer potent and selective FAP binding, which could lead substantial therapeutic efficacy for cancer patients in the future）
原文链接：
https://www.snmmi.org/NewsPublications/NewsDetail.aspx?ItemNumber=43565
总结与展望
68Ga-FAP-2286 在多种实体瘤原发及转移灶中具有较高的摄取和阳性病灶检出率。与18F-FDG相比，68Ga-FAP-2286 PET/CT在部分肿瘤中显示出更清晰的肿瘤轮廓和更多的转移灶，对肿瘤的初始分期及治疗后再分期具有较高的诊断效能。68Ga-FAP-2286的肿瘤摄取及阳性病灶检出率与68Ga-FAPI-46无差异，但较68Ga-FAPI-46有更持久的肿瘤滞留时间。FAP-2286有望成为一种理想的分子探针应用于肿瘤的核素诊疗一体化。
美国核医学与分子影像学会(SNMMI)是一家旨在促进核医学和分子影像学的科学、技术和实践应用的专业科学组织，致力于成为统一、推进和优化分子影像学的领导者，最终目的在于改善人类健康。
相关研究成果发表在核医学TOP 1期刊JNM上（Yizhen Pang#, Liang Zhao#, Tinghua Meng#, Weizhi Xu, Qin Lin, Hua Wu, Jingjing Zhang, Xiaoyuan Chen*, Long Sun* and Haojun Chen*. Journal of Nuclear Medicine. 2023, 64 (3) 386-394; DOI: https://doi.org/10.2967/jnumed.122.264544）。
JNM论文原文链接：https://jnm.snmjournals.org/content/64/3/386
作者风采
通讯作者 陈皓鋆
陈皓鋆，厦门大学附属第一医院核医学科及闽南PET中心副主任医师，现任中国医师协会核医学分会青年委员，中华医学会核医学分会淋巴瘤PET/CT工作委员会委员。荣获福建省杰出青年基金资助、全国青年岗位能手、福建省卫生健康中青年领军人才、厦门市青年双百人才、中华医学会核医学分会“希望之星”奖；曾获北美核医学会（SNMMI）最受瞩目“青年科学家奖”（Ones to Watch, 全球30名）、SNMMI“临床研究奖”第1名；欧洲核医学会（EANM）“年度最佳论文奖”，亚洲分子影像学会（FASMI）“青年科学家”奖等多项国际重要奖项。主持国家自然科学基金项目2项、福建省中青年重大项目1项；近5年以第一/通讯作者在医学影像领域顶刊Radiology、J Nucl Med、Eur J Nucl Med Mol Imaging发表研究论文25余篇，以第一完成人获厦门市科技进步奖1项。
共同通讯 孙龙
孙龙，主任医师/副教授，厦门大学附属第一医院闽南PET中心主任，研究领域为核医学/肿瘤分子影像学，介入核医学。现任中国医师协会核医学分会青年委员。中国医学影像技术研究会委员。中华医学会核医学分会分子影像介导精确诊断工作委员会主任委员（第十届）。中华医学会核医学分会PET学组委员。福建省核医学分会委员常委。福建省中西医结合学会核医学分会副主任委员。福建省放射学分会分子影像学组委员。中华核医学与分子影像杂志编委。中国临床医学医学影像杂志编委。
共同通讯 陈小元
陈小元教授于1999年获得美国爱达荷大学博士学位，先后在雪城大学和华盛顿大学-圣路易分校进行博士后研究。于2002年进入南加州大学放射学系任助理教授。2004年调任斯坦福大学，2008年晋升为副教授。2009年调任美国国立卫生研究院(NIH)，成为NIH生物医学影像及生物工程研究所(NIBIB)终身资深研究员、分子影像及纳米医学实验室(LOMIN)主任。现任新加坡国立大学杨潞龄医学院/工程学院终身Nasrat Muzayyin讲席教授，纳米医学转化研究项目的主任，国立大学医学院临床影像研究中心的研究主任。已发表900多篇论文和多篇论著(总引用次数>105,000, H-index:168).在Nat.Nanotechnol；Nat.Rev.Mater；Nat. Rev.Clin.Oncol; Nat.Biomed.Eng.;Nat.Commun.等顶级杂志发表大量研究成果。
第一作者 逄一臻
厦门大学2021级博士研究生，中共党员，曾获厦门大学医学院“优秀团员”，厦门大学“三好学生”、厦门大学“优秀毕业生”、厦门大学医学院“远思奖学金”、厦门大学“鹭燕奖学金”、厦门大学校庆奖学金“本栋奖学金”、研究生“国家奖学金”等荣誉。以第一或共同第一作者在Radiology、Eur J Nucl Med Mol Imaging、Clin Nucl Med等国际一流期刊发表多篇SCI期刊论文。
共同一作 赵亮
赵亮，厦门大学附属第一医院肿瘤学博士研究生在读，导师林勤教授和陈皓鋆副主任医师，研究方向为分子影像引导下肿瘤诊疗一体化，第一作者（含共一）发表SCI论著15篇，中文核心论文1篇。曾获国家奖学金、厦门大学本栋奖学金和唐立新奖学金。
共同一作 孟庭华
孟庭华，厦门大学附属第一医院核医学科硕士研究生在读，研究方向为肿瘤核医学，曾获2021年国家奖学金，第一作者（含共一）发表SCI论文4篇。
