近日，厦门大学附属第一医院核医学科及闽南PET中心团队在医学影像领域顶级期刊《Radiology》（JCR Q1区，IF=29.1）发表了题为“68Ga Fibroblast Activation Protein Inhibitor PET/CT in the Detection of Metastatic Thyroid Cancer: Comparison with 18F-FDG PET/CT”的研究论著，并获Radiology官网首页推荐论文。该研究首次将68Ga-FAPI PET/CT与常规18F-FDG PET/CT在转移性甲状腺癌患者中进行了前瞻性的头对头比较。厦门大学附属第一医院核医学科及闽南PET中心陈皓鋆副主任医师为通讯作者，付浩博士为该项工作的第一作者。
研究背景介绍
甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤。其中，分化型甲状腺癌（DTC）是甲状腺癌最主要的病理分型，对现有治疗模式反应好，具有良好的预后。131I治疗后全身闪烁扫描（RxWBS）在筛查摄131I的DTC病灶的优越性能使其在DTC临床诊疗中有着不可撼动的位置。然而，5-15%的DTC以及50%的转移性DTC（mDTC）最终将会发展为放射性碘难治性甲状腺癌（RAIR-DTC）。因其失去131I亲和性且侵袭性增强，预后较差。对于这部分患者，ATA指南推荐18F-FDG PET/CT进行疾病复发及转移的评估。但18F-FDG PET/CT对于RAIR-DTC复发、转移灶诊断敏感性的变异较大，且在甲状腺球蛋白（Tg）进行性增高而碘扫阴性的这类患者中存在假阴性，使得mDTC的诊疗更加复杂。
近三年来，68Ga标记成纤维细胞激活蛋白抑制剂（68Ga-FAPI） PET/CT在各种实体瘤中被广泛应用且得到非常好的结果。包括笔者团队在内的多项研究也已证实成纤维细胞激活蛋白（FAP）异常表达与甲状腺癌失分化及侵袭性密切相关，这提示需要进一步深入研究来验证68Ga-FAPI PET/CT在mDTC中的应用前景。该研究的目的是评估68Ga‐FAPI PET/CT在mDTC中的临床应用价值，并与常规18F-FDG PET/CT进行比较。
研究思路设计
纳排标准：在该研究中，纳入了①既往手术病理确诊DTC并接受了131I消融；②随访过程中刺激性Tg增高（Tg≥10ng/mL）且球蛋白抗体阴性；③PET扫描前未接受任何治疗措施的病人。怀孕或哺乳期、有第二原发肿瘤、Tg阴性的患者排除出该研究。
研究过程：符合入组要求且接受常规影像学检查（颈部超声、胸部CT、MRI）后，在入组后一周内完成68Ga-FAPI PET/CT与18F-FDG PET/CT检查，患者在已完成的影像学检查中如有阳性病灶发现，则接受131I治疗，如治疗后确诊为RAIR-DTC，与患者沟通后按意愿进行TSH抑制治疗、靶向治疗或局部介入治疗。而对于影像学阴性或已确诊为RAIR-DTC的患者则继续在标准治疗流程下进行随访（TSH抑制治疗或靶向治疗）。随访时间至少为1年，最后根据参考标准进行诊断效能评判。
参考诊断标准：病理学为金标准，每个患者取最可疑病灶进行活检，对于无法获取病理结果的患者，依据临床随访结果（Tg、临床检查、影像学检查）来验证PET/CT的发现。阳性患者的判定标准：临床检查和常规影像学检查提示转移性甲状腺癌且合并下列任意一种情况① 131I、分子靶向治疗（TKIs）、125I粒子置入等治疗干预后Tg降低；② Tg稳定（刺激性Tg＞10ng/mL）；③ 未做任何干预下Tg进行性增高。阴性患者的判定标准：临床检查和常规影像学检查没有发现病灶且患者在随访过程中未做干预的情况下Tg自发地降低并维持在较低水平（刺激性Tg＜10ng/mL）。根据上述诊断标准将PET/CT结果分为真阳性、真阴性、假阳性和假阴性。
患者队列的临床特征
患者队列的临床特征：根据该研究的纳排标准，18位男性及17位女性最终进入该研究，中位年龄为44岁（四分位数：28-58岁）。平均随访时间为12±0.7个月（11-13个月）。其中1例患者入组时已确诊RAIR-DTC，10例患者在PET/CT及常规影像学中均无阳性发现，这11例患者未接受131I治疗。剩余24例患者在进行双PET/CT检查后再次接受了131I治疗（图1）。
图1. 患者筛选流程图
根据参考标准，35例患者中有25例最终被判定为存在mDTC，这当中有15例最终得到了病理证实。35例患者中有10例被判断为无病状态。这当中有3例有病理活检进一步排除，4例常规影像学随访及3例PET/CT随访均无阳性发现。详情见表1。
表1. 患者临床病理学特征
68Ga-FAPI与18F-FDG在mDTC中的摄取比较：相较于18F-FDG，68Ga-FAPI在肝脏、心脏、胃肠道及脑组织中本底更低。总体而言，68Ga-FAPI在多数mDTC病灶中的SUVmax要明显高于18F-FDG（7.03 vs 4.15；P＜0.001)。特别是在颈部侧颈区淋巴结、腋窝淋巴结、纵隔淋巴结及肺转移灶中，68Ga-FAPI的SUVmax要显著高于18F-FDG（图2、表2）。
图2. 18F-FDG和68Ga-FAPI PET/CT 在8例有代表性的mDTC患者中的MIP图像
表2. 68Ga-FAPI与18F-FDG在mDTC中的摄取比较
视觉评分系统显示，68Ga-FAPI PET/CT在颈部淋巴结、纵隔淋巴结转移灶及肺转移灶中的阳性病灶检出率优于18F-FDG PET/CT（图3、图4）。
图3. 68Ga-FAPI及18F-FDG PET/CT在局部复发、淋巴结转移灶、结外病灶中检测优略性的视觉评分系统
图4. 18F-FDG PET/CT在甲状腺癌局部复发伴全身多发转移的68岁男性中示局部复发，淋巴结、肺和胸膜转移灶代谢轻-中度增高。68Ga-FAPI PET/CT示除上述病灶伴异常放射性摄取外，也检测出更多的病灶。患者在随后的RxWBS扫描中仅局部复发及颈部淋巴结轻度摄131I
图5. 女，26岁，甲状腺乳头状癌术后、131I治疗后1年，Tg水平呈进行性增高（最高101 ng/ml）。18F-FDG PET/CT提示双颈散在小淋巴结（0.4-0.8cm），代谢不高；68Ga-FAPI PET/CT中颈部淋巴结显像剂显著高于18F-FDG（箭头），考虑转移淋巴结可能性大。该患者随后行超声引导下颈部淋巴结活检，证实为甲状腺癌转移淋巴结。患者随后行131I治疗，RxWBS扫描中颈部转移淋巴结未见明确131I摄取。
将病灶按照不同的临床病理特征分类后进行亚组分析发现，对于短径＜8mm的颈部中央区淋巴结、短径≥10mm的颈部侧颈区淋巴结、不论短径大小的远处淋巴结转移灶，直径＜1cm的淋巴结外转移灶，68Ga-FAPI的SUVmax要显著高于18F-FDG。不论病灶是否摄碘、患者是否存在BRAF突变，68Ga-FAPI的SUVmax也都显著高于18F-FDG。另外，68Ga-FAPI的SUVmax仅在Tg＞30，≤100ng/mL的患者中显著高于18F-FDG。进一步分析发现，病灶是否摄碘、颈部淋巴结病灶短径、淋巴结外病灶直径均会影响68Ga-FAPI的SUVmax。
68Ga-FAPI与18F-FDG诊断准确性评价：基于病灶的诊断准确性评价发现，在局部复发及颈部淋巴结病灶中，68Ga-FAPI PET/CT的敏感性要显著高于18F-FDG（83% vs 65%，P=0.01），但两者的诊断特异性相当。对于远处转移灶而言，68Ga-FAPI敏感性要显著高于18F-FDG（79% vs 59%，P＜0.001）。受限于入组患者数量有限，两种诊断模式的特异性无法评估（表3）。而68Ga-FAPI联合18F-FDG后对颈部病变、远处转移以及TENIS病人中筛查敏感性分别提升到92%（95%CI：84，97）、83%（95%CI：75，89）及72%（95%CI：58，83）。
表3. 68Ga-FAPI与18F-FDG基于病灶的诊断准确性
基于病人的诊断准确性评价结果发现， 18F-FDG在20例患者中共检测出116个病灶，而68Ga-FAPI则在24例患者中共检测出152个病灶。绝大多数病灶为颈部淋巴结病变。值得注意的是，在7名患者中，18F-FDG比68Ga-FAPI检测出更多的病灶。其中11个病变(包括颈部、纵隔、腋窝淋巴结转移灶和肺转移)在68Ga-FAPI PET/CT显示低摄取或轻度摄取（图6）。尽管68Ga-FAPI比18F-FDG 敏感性高，但两者不存在统计学差异（96% vs 80%，P=0.13）。与常规影像学检查相比，18F-FDG在18/35例患者中发现额外的病灶，而68Ga-FAPI在22/35例患者中发现了额外的病灶。
图6. 50岁男性因甲状腺乳头状癌行甲状腺癌根治术及131I消融治疗，治疗6个月后TSH抑制随访中显示Tg增高，提示生化反应不全。18F-FDG PET/CT示纵隔淋巴结伴代谢增高。而该病灶在68Ga-FAPI PET/CT上无放射性摄取。
总结
该研究首次在mDTC患者中评估了68Ga-FAPI PET/CT的临床诊断效能，并与18F-FDG PET/CT进行了头对头比较。结果显示68Ga-FAPI PET/CT在mDTC病灶检出方面优于18F-FDG PET/CT，尤其是颈部淋巴结及肺部转移灶。此外，针对RAIR-DTC病灶，68Ga-FAPI PET/CT的诊断灵敏度同样优于常规18F-FDG PET/CT。因此，利用治疗性核素177Lu标记的FAPI有望成为一种新的临床治疗方案应用于RAIR-DTC患者，为基于在体分子影像评估指导下的精准靶向治疗提供了可能。
作者风采
通讯作者
陈皓鋆，厦门大学附属第一医院核医学科副主任医师，福建省杰青，全国青年岗位能手，福建省卫生健康中青年领军人才。现任中国医师协会核医学分会青年委员、中华医学会核医学分会淋巴瘤PET/CT学组委员。研究方向为肿瘤核医学分子影像与核素诊疗一体化。近3年以通讯/第一作者在影像医学核医学领域顶级期刊《Radiology》、《J Nucl Med》、及《Eur J Nucl Med Mol Imaging》发表研究论著20余篇。作为项目负责人主持国家自然科学基金项目2项，主持福建省中青年重大科研项目1项，作为主要研究者牵头临床研究6项，并获福建省杰出青年科学基金资助；2020年获中华医学会核医学分会“希望之星”奖。研究成果在2021-2022连续2次荣获欧洲核医学会（EANM）会刊《Eur J Nucl Med Mol Imaging》“年度最佳论文奖”，北美核医学与分子影像学会（SNMMI）青年专家委员会“临床研究奖”第1名、SNMMI全球“最受瞩目”青年科学家奖（Ones to Watch, TOP 30）、SNMMI“国际最佳摘要奖”（2次），亚洲分子影像学会（FASMI）“青年科学家奖”等国际奖项。获福建省抗癌协会科技进步奖1项（二等奖）、厦门市科技进步奖2项（三等奖）。
第一作者
付浩，主治医师，福建省“海纳百川”高层次人才，中国医药教育协会核医学专业委员会委员，2020年毕业于上海交通大学医学院，获得医学博士学位，先后师从核医学领域著名专家吴华教授，甲状腺癌诊疗领域著名专家陈立波教授。主攻碘难治性甲状腺癌分化治疗、碘难治性甲状腺癌靶向治疗、甲状腺癌碘-131治疗，肿瘤核素诊疗一体化。2021年获批国家自然科学基金青年项目，2020年获批厦门市医疗卫生指导项目，参与多项国家自然科学基金面上项目。以第一作者身份在《Radiology》、《Endocrine-Related Cancer》、《Clinical Nuclear Medicine》、《Molecular Therapy Oncolytics》等多个杂志发表SCI论文13篇
科室简介：
厦门大学附属第一医院是一所集医、教、研、预防为一体，福建省规模最大的综合性三级甲等医院。核医学科是省、市重点临床专科，闽南PET中心是闽西南地区最早建立PET/CT研究与应用中心，为全国首家《全国肿瘤分子影像一站式诊断技术培训基地》，并拥有放射性药品IV类许可证。参编了全国高等医药院校本科生、七年制、八年制及研究生核医学规划教材，近5年来获11项国家自然科学基金项目（5项面上项目，6项青年项目），在核医学顶刊Radiology、JNM、EJNMMI发表多篇高水平研究成果，对提高本地区医疗诊疗水平做出了积极的贡献。PET中心于建立之初引进了Discovery STE 和回旋加速器，于2018年新引进GE Discovery MI 全息数字PET/CT。
