2024年5月29日，厦门大学附属第一医院核医学科陈皓鋆团队在药学综合性学术期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》（JCR Q1区，IF=14.7）正式发表了题为“Safety, dosimetry, and efficacy of an optimized long-acting somatostatin analog for peptide receptor radionuclide therapy in metastatic neuroendocrine tumors: From preclinical testing to first-in-human study”的一项临床转化研究。该项研究首次评价了¹⁷⁷Lu标记经伊文氏蓝（EB）修饰的长半衰期生长抑素类似物DOTATATE（¹⁷⁷Lu-LNC1010）在手术无法切除且经SSA/TKI药物治疗后仍进展的转移性神经内分泌肿瘤患者中的应用，其主要研究目的为探索¹⁷⁷Lu-LNC1010的剂量学、安全性及初步疗效。厦门大学附属第一医院核医学科&闽南PET中心郭崴、陈羽航及新加坡国立大学文雪君博士为该论文的共同第一作者；厦门大学附属第一医院核医学科&闽南PET中心的陈皓鋆教授，福建医科大学附属第一医院核医学科缪蔚冰教授、新加坡国立大学的陈小元、张静静教授为该项工作的通讯作者。厦门大学附属第一医院核医学科&闽南PET中心为该论文的第一单位及最后通讯单位。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.05.022

Guo W, Wen X, Chen Y, Zhao T, Liu J, Tao Y, Fu H, Wang H, Xu W, Pang Y, Zhao L, Huang J, Xu P, Guo Z, Miao W*, Zhang J*, Chen X*, Chen H*. Safety, dosimetry, and efficacy of an optimized long-acting somatostatin analog for peptide receptor radionuclide therapy in metastatic neuroendocrine tumors: From preclinical testing to first-in-human study, Acta Pharmaceutica Sinica B. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.05.022

研究内容介绍

近年来，肽受体放射性核素治疗（PRRT）在神经内分泌肿瘤（NET）的治疗领域迅速发展。PRRT疗法是将治疗性放射性核素标记在肿瘤靶向多肽上，通过多肽与瘤细胞膜上生长抑素受体（SSTR）结合并进一步内化至细胞内，发挥放射性核素射线局部照射能力，破坏DNA达到杀伤肿瘤目的。PRRT药物¹⁷⁷Lu-DOTATATE（Lutathera）已获得欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗SSTR2阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）。然而DOTATATE小分子配体因其在血液中清除速度快，肿瘤中滞留时间较短，其治疗效果受到一定限制。通过对TATE结构进行直接修饰，提高肿瘤摄取和滞留，同时减少在非靶组织中的聚集，是提高放射性药物疗效的有效手段。

研究证实，与血清白蛋白的结合能显著延长短半衰期小分子药物在体内的循环时间，有效的改善了其药代动力学特性。Evans Blue（EB，中文译做伊文思蓝）是一种偶氮染料，由于其与血浆白蛋白具有很高的亲和力，因此成为生理及临床研究中的一项重要工具。前期研究发现，EB配合物作为分子载体首先与治疗性药物相结合，经静脉注射入机体后，能迅速与血浆中的白蛋白结合，形成“白蛋白-EB-治疗药物”的三合体。该三合体能使靶向药物在体内的循环时间大幅度延长。同时，由于该探针在血液中清除缓慢，以较小的药物剂量就能达到理想药效，并可降低放射性药物对肾功能的损伤。北京协和医院朱朝晖教授课题组前期结果提示，¹⁷⁷Lu标记EB修饰SSTR2激动剂DOTATATE （¹⁷⁷Lu-EB-TATE）在临床前及临床研究中表现出了较¹⁷⁷Lu-DOTATATE更高的肿瘤摄取及吸收剂量、更持久的肿瘤滞留时间。然而，前期研究发现，在经过多个治疗周期后，高剂量组(3.7 GBq/周期)患者的疾病控制率(DCR)却低于中剂量组(2.2 GBq/周期)，患者治疗效果并未随着药物剂量增高而增加。因此，继续优化¹⁷⁷Lu-EB-TATE的体内药代动力学性质，进一步增加放射性药物在靶病变中的吸收剂量并减少其在非靶组织中的滞留，对于提高放射性药物的临床疗效具有重大意义。

本研究中，本研究团队开发了一种经EB修饰的新型长循环SSTR2靶向分子，命名为¹⁷⁷Lu-LNC1010，作为神经内分泌肿瘤的内照射靶向治疗放射性药物。在这种新型靶向药物中，通过聚乙二醇链（PEG）替换原本的马来酰亚胺-硫基团，以提高¹⁷⁷Lu-EB-TATE的体内稳定性、药代动力学及药效学特性。在对¹⁷⁷Lu-LNC1010进行了临床前的体外动物实验和体内生物学评估后，我们在晚期/转移性SSTR2阳性NET患者中开展了首次人体临床研究，主要目的是探究¹⁷⁷Lu-LNC1010在人体的剂量学、安全性及初步疗效。

图 1. 本研究的创新性及临床科学意义：LNC1010是一种基于¹⁷⁷Lu的靶向生长抑素受体2（SSTR）的放射性治疗药物，放射性药物配体中同样引入了伊文思蓝（Evans blue, EB），通过结合EB和改变连接子来进一步改善药代动力学和药效学，从而大大增强了多肽-受体放射性核素靶向治疗（PRRT）的效果

图 2 临床前的评估显示，⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-LNC1010与⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-DOTATATE均表现出对生长抑素受体2（SSTR2）的高度特异性亲和力。在 AR42J 肿瘤异种移植模型中¹⁷⁷Lu-LNC1010显示出比¹⁷⁷Lu-DOTATATE更高的肿瘤摄取及更持久的肿瘤滞留时间。

随后，我们首次在进展期转移性NET患者中进行了¹⁷⁷Lu-LNC1010的人体剂量递增研究，研究设计采用经典的3+3剂量递增模式（图3），每周期的治疗间隔时间为8周，每例患者共接受2周期治疗。最终本研究共入组12例NET患者，分别为A组2.22 GBq/周期（60mCi）3例，B组3.33 GBq/周期（90mCi）6例，及C组4.99 GBq/周期（135mCi） 3例。治疗结果显示，所有患者对¹⁷⁷Lu-LNC1010的耐受性良好，4例患者(4/12，33%)观察到轻度的不良反应，表现为G1期腹痛(2/12，17%)、G1期呕吐(1/12，8%)和G2期乏力(1/12，8%)，这些不良反应均在下一个治疗周期前消失。83%的患者(10/12)观察到与¹⁷⁷Lu-LNC1010治疗相关的亚急性血液学毒性，其中出现G3/G4血液毒性的患者占3例(3/12，25%)。1例出现在3.33 GBq治疗组，因此该组额外新纳入3例患者，且新入组的3例患者中再无G3以上的不良事件（AE）出现，因此治疗剂量爬坡至更高剂量水平的C组（4.99 GBq/周期）。在C组中，2例患者出现G3/G4血液学毒性，因此剂量爬坡终止。基于以上数据，未来II期临床试验的推荐剂量为3.33 GBq/周期。此外，治疗期间，所有患者未观察到与 ¹⁷⁷Lu-LNC1010 或 ¹⁷⁷Lu-EB-TATE 相关的任何级别的肾毒性。

在¹⁷⁷Lu-LNC1010给药后的168小时内进行的全身平面扫描中（图4），所有患者的肿瘤病灶均显示出显著的¹⁷⁷Lu-LNC1010放射性摄取以及在肿瘤内的持续滞留，且本底摄取极低。剂量学结果显示，¹⁷⁷Lu-LNC1010的全身平均有效剂量以及脾脏、肝脏、肾脏、红骨髓、胰腺和膀胱等关键器官的吸收辐射剂量与¹⁷⁷Lu-EB-TATE相当，没有显著差异。然而，值得注意的是，¹⁷⁷Lu-LNC1010在转移灶的吸收剂量及肿瘤滞留时间高于¹⁷⁷Lu-EB-TATE。具体而言，¹⁷⁷Lu-LNC1010在所有肿瘤病灶、淋巴结转移灶及肝脏转移灶中的辐射剂量分别较¹⁷⁷Lu-EB-TATE高出3.0倍、2.7倍和4.0倍。基于以上剂量学结果，两周期的¹⁷⁷Lu-LNC1010 PRRT已显示出初步疗效（典型病例如图5），其中5例（42%）患者达到部分缓解（PR），5例（42%）患者疾病稳定（SD），而2例（18%）患者治疗后出现疾病进展（PD）。疾病控制率（DCR）达到83%，总缓解率（ORR）为42%。基于以上结果，¹⁷⁷Lu-LNC1010未来有望对转移性或进展期NET患者提供新的治疗策略。其抗肿瘤疗效有待将来大规模前瞻性随机对照多中心临床研究的报道。

　该研究工作得到了国家自然科学基金、福建省卫健委中青年科研重大项目、福建省杰出青年科学基金的支持。

图 3. 应用¹⁷⁷Lu-LNC1010进行“3+3”剂量递增PRRT研究设计

图4. 三例接受不同治疗剂量的转移性神经内分泌肿瘤（NET）患者，注射后 1 小时至 168 小时的全身平面扫描（WBS）图。药物注射 1 小时后，血液池中¹⁷⁷Lu-LNC1010表现出相对较高的摄取；在4-168H的连续成像中，NET转移病灶对 ¹⁷⁷Lu-LNC1010 有持续增高的摄取，经过168H后仍未见减低；同时¹⁷⁷Lu-LNC1010在正常组织的摄取逐渐减低。

图5. 典型代表性图像：三例胰腺NET患者（术后多发肝转移）接受 2 疗程 ¹⁷⁷Lu-LNC1010 PRRT治疗后，大部分转移病灶较基线明显缩小，部分病灶消失；根据RECIST标准，三例患者均被判定为部分缓解（PR）。

作者简介

通讯作者：

陈皓鋆，厦门大学附属第一医院核医学科副主任医师，副教授，博士生导师；研究方向为核医学显像及治疗的临床转化。担任核医学顶刊J Nucl Med编委、 Eur J Nucl Med Mol Imaging编委、《中华核医学与分子影像杂志》编委；主持国家自然科学基金、福建省杰出青年科学基金、福建省卫健委重大项目等研究课题6项；入选中国研究型医院评价遴选“研究型人才”、福建省卫健委“高层次领军人才”；荣获中华医学会核医学分会“希望之星”、北美核医学与分子影像学会“青年科学家”奖（SNMMI Ones to Watch，全球30名）。以第一/通讯作者在Clin Cancer Res、Radiology、J Nucl Med、Signal Transduction and Targeted Therapy 等行业顶刊发表SCI论文40余篇，累计被引3098次，H-index 28；以第一发明人获国家发明专利3项、美国发明专利1项；获福建省科技进步三等奖（第一完成人）、厦门市科技进步二等奖（第一完成人）、上海市医学科技二等奖（第二完成人）。

第一作者：

郭崴，主治医师，医学博士。现任中国核协会核医学分会科普教育委员会青年委员、福建省医学会核医学分会单光子学组委员会委员。主要研究方向为核医学分子影像及核素诊疗一体化，使用β射线发射体Lu-177 标记的多肽或小分子进行放射性核素治疗。先后以第一作者及通讯作者在核医学领域及放射性领域期刊（包括《Radiology》，《European Journal Of Nuclear Medicine And Molecular Imaging》等）发表高分SCI论文共计6篇，IF高达50分，并发表Radiology封面文章；另以第一作者在《中华核医学与分子影像杂志》发表学术论文2篇；研究成果多次在全国会议及国际SNMMI会议上汇报；独立主持国家自然科学基金课题1项，并参与国家自然科学基金课题多项。参与1项国家发明专利，6项使用新型专利。现主要从事核医学核素治疗、影像诊断及核医学教学及科研工作。