干燥综合征（Sjögren's Disease, SjD）是一种慢性、系统性自身免疫性疾病，主要累及外分泌腺体（如唾液腺、泪腺），导致腺体功能障碍和进行性组织破坏，临床表现为口干、眼干以及多系统损伤[1]。厦门大学附属第一医院风湿免疫科石桂秀、刘源团队聚焦于干燥综合征驱动因素、免疫病理损伤及系统受累机制进行深入研究，多篇研究内容入选于2025年6月11-14日西班牙巴塞罗那举行的欧洲风湿病学大会EULAR 2025 口头报告及壁报展示。
1、全唾液病毒组分析揭示Vientovirus分子模拟SSA/Ro52在干燥综合征中的作用
Salivary virome alterations in Siögren's disease contribute to immune homeostasis disruption by molecular mimicry
作者：张昕玮，李艳，覃扬，石桂秀，刘源
研究背景
病毒在多种自身免疫性疾病的发病机制中被认为扮演重要角色[2-4]，但SjD中病毒组的具体变化及其作用机制尚不清楚，尤其是口腔病毒组与SjD的关系，此前研究较少。本研究旨在通过全病毒组测序技术，全面分析SjD患者和健康对照者（HC）唾液中的病毒组差异，重点关注病毒组变化与疾病活动度的关联，并探讨特定病毒（如Vientovirus）在触发自身免疫反应中的潜在作用。
核心发现
本研究系统揭示了唾液中的病毒在干燥综合征（SjD）发生发展中的潜在致病作用及其生物学机制。首先，通过对干燥综合征患者唾液样本与健康对照的宏病毒组测序分析，我们发现SjD患者的唾液病毒群落多样性显著改变，尤其在高疾病活动度（ESSDAI≥14）患者中表现更为显著。患者样本中，噬菌体Siphoviridae家族的丰度显著升高，而多种真核病毒（如Vientovirus、Epstein-Barr virus (EBV)、Tomato mosaic virus）检出率和丰度均较对照组明显增加，提示唾液病毒组紊乱可能与SjD的病理进程密切相关。
进一步的功能验证实验聚焦于Vientovirus这一新近发现的环状单链DNA病毒。通过蛋白序列比对分析，我们发现Vientovirus的衣壳蛋白与SjD标志性自身抗原SSA/Ro-52肽段具有相似性，提示其可能通过分子模拟机制诱发自身免疫反应。为了验证这一假设，我们合成了Vientovirus模拟肽，并进行动物实验。结果显示，模拟肽免疫的小鼠可产生抗SSA/Ro-52抗体，导致泪腺组织损伤、局部淋巴细胞浸润及免疫复合物沉积，模拟了SjD患者的典型病理特征。这一结果首次证实了Vientovirus可能作为分子模拟源，通过诱导免疫耐受破坏和自身免疫反应，参与SjD的发病过程。
综上所述，本研究首次系统性地揭示了SjD患者唾液病毒组特征的显著紊乱现象，并通过功能验证实验提出了Vientovirus通过分子模拟诱发自身免疫反应的新型发病机制，同时验证了病毒组特征作为辅助诊断标志物的潜力。这些发现为进一步阐明SjD的病因及发病机制提供了全新视角，并为后续基于病毒组特征的早期筛查和精准防控策略奠定了基础。
2、CXCL12/CXCR4在干燥综合征发病机制及干预策略中的研究
The Role of CXCL12/CXCR4 in Siögren's Disease: From Pathogenesis to Potential Therapy
研究背景
干燥综合征发病的病理机制未被完全阐明[5]，特别是免疫细胞如何在腺体内聚集并形成慢性炎症微环境，这一核心问题尚缺乏明确的分子基础解释。CXCL12（又称SDF-1）属于CXC家族的趋化因子，广泛参与淋巴器官的形成、免疫细胞归巢以及局部微环境维持[6]，其受体CXCR4在T、B、NK细胞等多种免疫细胞上表达。本研究通过临床样本、动物模型构建及阻断实验，对CXCL12及CXCR4在SjD中的表达模式、致病作用及其作为潜在干预靶点的可行性进行系统性研究。
核心发现
本研究首先通过对干燥综合征患者唇腺活检和血清样本的检测，发现CXCL12的表达在患者血清和唇腺活检组织中显著升高，且其受体CXCR4在腺体浸润的T、B淋巴细胞中呈高表达状态，提示CXCL12/CXCR4可能促进免疫细胞趋化至靶组织并形成病理性聚集。在实验性SjD小鼠模型中，我们观察到唾液腺和泪腺组织中CXCL12和CXCR4表达水平显著升高，且伴随明显的异位淋巴样结构（Ectopic Lymphoid-like Structure，ELS）形成。
为了验证CXCL12/CXCR4在病理过程中的功能作用，我们使用小分子抑制剂AMD3100特异性阻断CXCR4与CXCL12结合，结果显示AMD3100治疗组小鼠唾液腺及泪腺功能显著恢复，唾液腺及泪腺组织淋巴细胞浸润程度显著下降，引流淋巴结中的生发中心B细胞（GCB）比例显著减少，表明CXCL12/CXCR4轴在SjD唾液腺及泪腺中局部炎症微环境维持中起关键作用。而使用编码CXCL12腺相关病毒（Adeno-Associated Virus，AAV）注射小鼠颌下腺诱导SjD模型后，腺体分泌功能显著下降，唾液腺淋巴细胞浸润及腺体结构破坏程度加重。
3、活化的血小板通过 DEFA1 在干燥综合征患者中促进肺纤维化
POS1421 Activated Platelets Promote Pulmonary Fibrosis via DEFA1 in Patients with Siogren's Disease
研究背景
干燥综合征（SjD）除了侵犯外分泌腺引起口干、眼干等典型症状外，也常累及肺脏，导致间质性肺病（ILD）[7]。SjD-ILD 的病理进程最终通常演变为不可逆的肺纤维化，当前临床缺乏有效的预测性生物标志物与针对性干预手段[8]。已有研究提示 IL-6、IL-33等细胞因予以及中性粒细胞等免疫细胞可能参与SjD-ILD的免疫炎症过程，但并不能完全解释纤维化的持续性与难治性[9]。近年来，血小板所具有的免疫调节作用逐渐受到重视[10]。血小板不仅能参与凝血止血，可能还具有促进纤维化的作用[11]。血小板中的颗粒可以储存大量的生物活性分子，如 TGF-β、5-HT 和PDGF已被证明能促进成纤维细胞的活化[12]，这提示血小板可能是推动 ILD 发病和纤维化进展的重要环节，但其具体机制有待深入阐明。
核心发现
本团队在前期临床观察中发现：伴有血小板减少的SjD患者，其ILD发病率显著低于血小板正常的患者（30.4% vs 54.9%）, 这提示血小板参与SjD-ILD的发生发展[13]。基于上述发现，我们通过比较 SjD不伴间质性肺病（SjD-NILD） 与 SjD-ILD 患者的血小板活化水平，结果发现与SjD-NILD 相比，SjD-ILD 患者的血小板活化标志物CD62P 表达显著升高，且与平均血小板体积（MPV）、血小板分布宽度（PDW）、以及 TNF-a等指标呈正相关。这一结果为血小板在SjD-ILD中的“激活”状态提供了证据支持。
为了探索活化血小板是否直接介导肺纤维化，我们构建了体外肺成纤维细胞共培养实验，分别将 SjD-NILD 和 SjD-ILD 患者的血小板，以及经凝血酶活化和未活化的小鼠血小板，分别与人或鼠的肺成纤维细胞共培养。结果显示，来自 SjD-ILD 患者或被凝血酶激活的血小板，均能显著诱导肺成纤维细胞表达 α-SMA、Vimentin 及胶原等肌成纤维细胞标志物，提示活化血小板在促进纤维化过程中具有关键作用。在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，我们应用低分子肝素（LMWH）进行血小板治疗干预，结果发现肺组织中纤维化程度显著减轻，胶原表达下调。这一结果证实血小板治疗在肺纤维化防控中的潜在价值。随后我们通过蛋白质组学分析发现，SjD-ILD患者血小板中 DEFA1 蛋白表达显著升高，并可在ELISA和Western blotting中得到验证。体外实验证实，DEFA1 刺激肺成纤维细胞后，可显著诱导胶原和 Vimentin 表达增加，提示其在纤维化通路中可能起到“桥梁”作用。
尽管血小板主要功能为止血与凝血，但本研究发现其在纤维化中亦发挥关键作用。作为α-防御素家族成员，DEFA1不仅具备免疫调节和趋化活性[14]，本研究证实其可诱导成纤维细胞活化及胶原蛋白表达，提示DEFA1在自身免疫相关肺纤维化中的致病机制及干预潜力，拓展了血小板在免疫与纤维化中的功能认知。
总结
本团队分别从干燥综合征致病的各个关键节点，包括驱动因素、免疫损伤及系统受累机制进行研究，希望随着研究进展，为SjD的早期识别和诊断提供新的辅助工具，为SjD患者提供更加精准化、个体化的治疗方案。
参考文献
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石桂秀，厦门大学附属第一医院风湿免疫科主任医师，教授，研究生/博士生导师，厦门市首位医药学类“双百”引进人才。先后留学加拿大和美国，2004年毕业于加拿大蒙特利尔大学，获得博士学位。2004年至2006年于美国Trudeau研究院作博士后研究。2007年1月起任美国德州大学助理教授。2007年9月被四川大学华西医院一层次引进回国，任四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室及风湿免疫科教授/博士生导师。2012年至2023年任厦门大学附属第一医院风湿免疫科科主任/科研部主任。中国免疫学会第六，七，八届常务理事，福建省免疫学会名誉理事长，中华医学会风湿病分会委员，中华中医药学会委员，福建省医学会风湿免疫分会副主任委员，厦门市医学会风湿免疫分会，主任委员。多年来一直从事自身免疫性风湿病的临床与科研工作，主持国家级课题9项及多项省市级课题，近年来以第一作者或通讯作者在Signal Transduction and Targeted Therapy、Annals of the Rheumatic Diseases等杂志上发表SCI论文100余篇。
刘源，厦门大学附属第一医院风湿免疫科主任，主任医师，博士生导师。中国免疫学会青年委员会委员，福建省医学会风湿病分会常委，福建省免疫学会常务理事，福建省免疫学会青年委员会副主任委员，福建省医师协会风湿病分会委员，美国梅奥诊所、德州大学埃尔帕索分校访问学者。主持国家自然科学基金3项、福建省杰青等课题。近年来以第一/通讯作者在Advanced Science、Journal of autoimmunity、Signal Transduction and Targeted Therapy等杂志上发表SCI论文20余篇。
张昕玮，厦门大学附属第一医院风湿免疫科副研究员，助理教授。获 “福建省级高层次人才”、“厦门市高层次人才”认定，任福建省免疫学会青年委员会常务委员、福建省免疫学会风湿免疫专业委员会委员。从事系统性红斑狼疮（SLE）、原发性干燥综合征（pSS）等自身免疫病的发病机制研究，主持国家自然科学基金青年项目，福建省卫健委科技计划项目中青年骨干人才培养项目等课题，近年来以第一/通讯作者在Signal Transduct Target Ther、Cell Mol Immunol、J Immunol、Arthritis Res Ther等杂志上发表SCI论文。
