近期，厦门大学附属第一医院宁万山副研究员联合中国医科大学附属盛京医院团队，在国际心血管领域顶级期刊《Circulation Research》（中科院一区，IF=16.5）发表了题为“Lactylation of HADHA Promotes Sepsis-Induced Myocardial Depression”的重要研究成果。该研究首次深度融合多组学技术和人工智能算法系统阐明了蛋白质乳酸化修饰在脓毒症心肌功能障碍（Sepsis-induced Myocardial Depression, SIMD）中的关键作用，并创新性地应用人工智能技术解析了这一复杂病理过程的分子机制，为临床诊治提供了新思路。
1. AI模型驱动的“乳酸化图谱”绘制，解析脓毒症心肌的复杂信号
脓毒症作为一种由感染引起的危及生命的全身性炎症反应，是全球重症监护病房中的主要挑战之一。其中，SIMD是导致患者死亡率升高的关键因素。脓毒症的发生伴随着体内乳酸水平的急剧升高，这不仅是组织缺氧的标志，更可能通过“乳酸化”（Lactylation）这一蛋白质翻译后修饰，深刻影响细胞功能。本研究聚焦于SIMD，旨在探索乳酸化修饰在其中的作用。
在此过程中，人工智能技术发挥了核心作用。研究团队利用先进的质谱技术获取了海量的蛋白质组学和乳酸化组学数据，随后，通过构建和应用基于多特征混合学习和蛋白质语言模型（PLM）的预测框架（pFKla），成功绘制了脓毒症心肌中的蛋白质乳酸化“图谱”。这项工作不仅识别了大量在疾病状态下发生改变的乳酸化位点，更重要的是，AI模型能够从复杂的蛋白质序列和结构信息中，预测出功能性的乳酸化位点，从而将研究的焦点精准定位到三功能酶亚基α（HADHA）的关键位点——K166和K728。
研究流程
2. HADHA的“乳酸化”：AI预测与实验验证揭示能量代谢失衡
HADHA是脂肪酸氧化（FAO）通路中的关键酶，而FAO是心脏主要的能量来源。研究发现，HADHA的K166和K728位点的乳酸化会抑制HADHA的活性，导致线粒体功能紊乱、ATP生成减少，从而引发能量代谢失衡，最终削弱心肌细胞的收缩力，导致心功能下降。
人工智能在预测功能位点方面展现了卓越的性能。研究团队开发的pFKla模型，通过整合多种特征和先进的深度学习算法，在区分功能性乳酸化位点方面取得了显著的准确性（AUC高达0.896），远超单一特征模型。该模型精准预测HADHA的K166和K728位点为功能性位点，并得到了后续实验的有力证实。体内外实验均表明，通过基因工程手段（如突变K166和K728位点为精氨酸，阻止乳酸化）可以显著恢复HADHA的活性，提高ATP水平，改善心肌细胞收缩功能。
pFKla模型的框架和性能评估
3. 机制探索与治疗潜力：AI助力理解调控网络与开发新策略
为了进一步探究HADHA乳酸化的调控机制，研究团队利用AI技术对转录组学和代谢组学数据进行了深入分析。通过对大量基因和代谢物的变化进行整合分析，AI模型帮助识别了与HADHA乳酸化相关的关键信号通路，如钙信号通路、cGMP-PKG信号通路以及多种能量代谢通路。这些分析结果为理解乳酸化如何影响心肌功能提供了更全面的视角。
同时，研究还发现Sirtuin 1 (Sirt1)和Sirtuin 3 (Sirt3) 这两种酶能够调控HADHA的乳酸化。AI在预测蛋白质相互作用和通路分析中的应用，加速了对这一复杂调控网络的理解。最终，研究团队通过基因工程手段（如构建HADHA的K166R/K728R突变体并递送到动物模型），成功降低了HADHA的乳酸化水平，显著改善了脓毒症引起的心肌功能障碍。
研究核心发现和机制总结
4. 研究意义与未来展望
本研究首次系统地阐明了蛋白质乳酸化在脓毒症心肌功能障碍中的关键作用，揭示了HADHA的乳酸化是导致能量代谢紊乱和心功能障碍的重要原因。尤其值得一提的是，人工智能技术的深度融合，极大地提升了研究的效率和深度，使得从海量数据中挖掘出关键生物标志物和调控机制成为可能。研究发现的Sirt1/Sirt3-HADHA乳酸化轴，以及靶向HADHA乳酸化位点的治疗策略，为理解和治疗这一危重疾病提供了全新的视角和潜在的临床应用前景。
本研究获得了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金项目、福建省卫生健康中青年骨干人才培养项目和辽宁省科学技术重大专项等多项项目的资助。中国医科大学附属盛京医院杨妮、厦门大学附属第一医院临床医学研究院宁万山、中国医科大学附属盛京医院刘春峰为本论文的共同通讯作者；中国医科大学附属盛京医院张铁凝为本论文的第一作者。
宁万山，厦门大学附属第一医院临床医学研究院副研究员，福建省高层次人才、厦门市高层次人才和厦门市“青鹭英才”优培计划引进人才。近年来，以第一/通讯作者身份在Immunity、Nature Biomedical Engineering、National Science Review、Nucleic Acids Research、Circulation Research、Theranostics和Cardiovascular Diabetology等高水平国际期刊发表SCI学术论文21篇，获授权发明专利13项，软件著作权2项。主持国家级项目3项，主持福建省项目1项，参与多项国家科技部重点研发计划项目。
