PD-1抑制剂与放疗联合同时予GM-CSf三者具有协同作用，可能进一步提高疗效。这三者协同目前称为布拉格治疗1.0版本，目前已在国内多家大型医学中心开展，本项目又加入呋喹替尼这一抗血管生成的靶向药物，有望进一步提高治疗疗效，这一技术尚未见太多报道，在国内外处于新技术范畴。

临床应用意义、适应症和禁忌症：

GM-CSF可诱导来源于骨髓前体细胞的树突状细胞分化为不同的亚群，能够促进树突性细胞的成熟；放疗本身对肿瘤具有杀伤作用，在多个临床研究中发现还有增敏免疫治疗的作用。此外，放疗联合GM-CSF能引发远隔效应，并且能够促进炎症反应相关因子和细胞向非照射区募集、活化，PD-1抑制剂可以逆转获得性放疗抵抗，呋喹替尼是抗血管生成的靶向药物，因此PD-1抑制剂、呋喹替尼与放疗联合同时予GM-CSf四者具有协同作用，可能进一步提高疗效。

适应症：组织病理学检查确诊的不可切除的晚期复发性或转移性结直肠癌。既往接受过二线标准治疗方案失败的患者。

禁忌症：无法耐受免疫治疗、放疗、抗血管靶向治疗的患者。

疗效判定标准：采用RECIST1.1标准评估疗效。

评价方法：利用影像学检查评价。

有效性：GM-CSF可诱导来源于骨髓前体细胞的树突状细胞分化为不同的亚群，能够促进树突性细胞的成熟；放疗本身对肿瘤具有杀伤作用，在多个临床研究中发现还有增敏免疫治疗的作用。此外，放疗联合GM-CSF能引发远隔效应，并且能够促进炎症反应相关因子和细胞向非照射区募集、活化，PD-1抑制剂可以逆转获得性放疗抵抗，呋喹替尼是抗血管生成的靶向药物，因此PD-1抑制剂、呋喹替尼与放疗联合同时予GM-CSf四者具有协同作用，可能进一步提高疗效。

安全性：放疗及所使用三种药物均为正式上市且长期使用的药物，安全性可靠。

可行性：放疗技术及药物的可及性均没有问题，方案可行性很高。

社会效益及经济效益：根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的全球肿瘤流行病统计数据（GLOBOCAN 2020）估计，2020年全球结直肠癌新发病例193.16万，死亡病例93.52万，分别位于所有恶性肿瘤的第三位和第二位[1]。《2018 中国肿瘤登记年报》[2]数据显示：2015 年我国肿瘤登记地区，癌症总体发病构成 前 五 位 依 次 为 ： 肺 癌 （20.48%）、 胃 癌（10.61%）、结直肠癌（9.75%）、肝癌（9.67%）和乳腺癌（7.29%），癌症总体死亡构成 前 五 位 依 次 为 ： 肺 癌 （27.16%）、 肝 癌（13.97%）、胃癌（12.73%）、食管癌（8.39%）和结直肠癌（7.86%）。结直肠癌在我国已经成为发病率第三位、死亡率第五位的恶性肿瘤。因此如果这项技术能得到推广应用，将具有极高的社会效益及经济效益。

诊疗常规及操作规范：

签署知情同意后，接受大分割放疗5Gy/day，5天或者8Gy/day，3天，Q3W，一个靶病灶做一至二疗程，由研究者决定放疗方案；信迪利单抗200mg放疗结束后第一天静脉输注给药，Q3W；呋喹替尼于放疗结束后第一天开始口服，5mg qd,连续服用2周，停药1周，Q3W；人粒细胞巨噬细胞刺激因子GM-CSF放疗结束后第一天开始给药，连续7-14天（直到白细胞≥40x109/L），200µg皮下注射，Q3W。治疗直至疾病进展、死亡、毒性不能耐受、撤回知情同意、开始新的抗肿瘤治疗或方案规定的其他原因终止治疗, 信迪利单抗和人粒细胞巨噬细胞刺激因子GM-CSF最长治疗时间为24个月。