厦门大学附属第一医院神经外科团队与厦门大学生命科学学院团队在《Sci China Life Sci》（JCR Q1区，IF=10.42）发表了题为“Identification of serum metabolites enhancing inflammatory responses in COVID-19”的研究论著。该研究首次证实新冠患者血清代谢产物通过激活NFκB信号通路诱发炎症反应。厦门大学附属第一医院神经外科王占祥教授为通讯作者，张炳长博士和弓凯博士为该项工作的共同第一作者。

1、研究背景介绍

由SARS-CoV-2感染引发的新冠肺炎给全球公共卫生带来巨大挑战，导致重大人员伤亡。

目前，大量的研究表明免疫病理损伤，尤其是以高水平的外周细胞因子等分泌为特征的细胞因子风暴可能是导致新冠感染者死亡的罪魁祸首。然而，导致这种强烈免疫反应的分子机制仍不清楚。因此，阐明新冠感染背景下细胞因子风暴的特征及产生的具体机理并在此基础上发展有效的治疗手段已经变得刻不容缓。

2、研究思路与方法

本研究聚焦于探讨血清代谢产物改变与细胞因子风暴产生的关联性。对新冠患者从入院到出院及出院后两周与四周血清进行连续采样，利用HPLC-MS, GC-MS and CE-MS (all targeted)对血清样本中极性代谢产物和脂质代谢产物进行检测并分析。通过体外细胞和动物试验对有变化代谢产物与炎症反应关联性进行探索。

3、结果

共收集来自30位健康人群和48位新冠患者（含9例重症患者）合计238份血清样本。

利用HPLC-MS、GC-MS和CE-MS对血清样本极性代谢产物和脂质代谢产物进行分析。共检测到1035个代谢产物（593极性代谢产物和442脂质代谢产物)，共607个代谢产物表达水平发生变化(308极性代谢产物和299 脂质代谢产物)。

KEGG富集分析显示许多氨基酸代谢途径发生显著改变，主成分分析（PCA）结果显示健康人群和新冠患者的极性小分子代谢物被分成两个簇。

对308种极性小分子代谢产物进行验证，发现agmatine、 putrescine和2-quinolinecarboxylate激活小鼠胚胎成纤维细胞和小鼠原代巨噬细胞NF-κB通路。

小鼠实验证实代谢产物Agmatine、putrescine和2-QC激活胃肠道、肝、肺、肾脏和心脏等多种组织的NF-κB通路。促进IL-10、IL-17A、TNF、IFNγ、IL-6、IL-4和IL-2等细胞因子释放。

总结

本研究我们利用靶向串联质谱分析不同时间阶段新冠患者的血清代谢组和脂质组，发现611种(1039种)代谢物在新冠患者中显著改变。其中，agmatine和putrescine两种代谢物在患者血清中升高明显；2-QC在感染新冠早期升高而后趋于稳定。当在小鼠胚胎成纤维细胞和巨噬细胞中，发现这3种代谢物可以激活NF-κB通路，而NF-κB通路在调节细胞因子的产生中起着关键作用。重要的是，当野生型小鼠服用这些代谢物时，它们都能引起TNF和IL-6水平的强烈升高，但在缺乏NF-κB的小鼠中则不会。有趣的是，这些代谢物对干扰素调节因子(IRFs)的激活几乎没有影响，IRFs用于产生用于抗病毒防御的I型干扰素(IFNs)。本项目研究数据表明，新冠病毒感染引起的循环代谢物可能作为效应物引发特殊的全身炎症反应，在干扰素的有限诱导下表现出强烈的促炎细胞因子产生。我们的研究可能为开发缓解新冠患者炎症的药物提供理论依据。

作者风采

通讯作者

王占祥，医学博士，主任医师，教授，博士生导师，中国医疗行业最高奖“中国医师奖”获得者，国务院特殊津贴专家。

从事临床医学研究与疾病救治工作近40年，曾留学日本，多次到美国哈佛大学，英国牛津大学等国际知名学术机构进行交流访问，先后获得福建省优秀归国人员，福建省突出贡献中青年专家，入选福建省新世纪百千万人才工程。他是厦门市重点引进留学归国人才，厦门市杰出科技人才，厦门市领军人才，首届厦门市医学学术与技术带头人，厦门市脑科中心学科带头人，2022年被评为厦门经济特区建设40周年创新创业人物，厦门市科学技术重大贡献奖获得者。

现任厦门大学附属第一医院院长，新冠肺炎定点救治医院院长，国家神经系统疾病医学中心福建分中心主任，福建省脑科疾病临床医学研究中心主任，福建省神经系统肿瘤诊断与精准治疗重点实验室主任，厦门大学神经科学系主任。

王占祥是我国知名的神经外科专家和学科带头人，先后主持国家自然科学基金、国际交流课题、新冠应急攻关项目，以及福建省和厦门市医疗卫生重点项目等20余个项目。在 STTT， JCI， Nat Commun 等Top期刊发表论文 280 余篇（SCI 收录 80 篇），参编参译专著 12 部，参与临床救治指南和专家共识12项，获批实用新型专利 8 项，获军队、省、市级科技奖励11项。指导了福建省神经外科专业第一位博士后，目前已指导博士后 7 位，培养博、硕士研究生 63 人。

第一作者

张炳长，博士，神经外科助理研究员。作为项目负责人主持福建省自然科学基金项目1项，参与4项科学基金，包括自然科学基金项目1项，省市新冠应急攻关项目各1项。在《Signal Transduct Target Ther》、《Sci China Life Sci》、《Cell Death and Disease》多个杂志发表SCI论文十余篇。

弓凯，北京大学医学部外科学博士（本硕博连读） ， 神经外科副主任医师， 厦门大学附属第一医院计算机中心副主任、 医疗大数据中心主任、厦门大学附属第一医院同安院区（厦门市第三医院） 信息办主任。以第一作者/通讯作者在《J Med Internet Res》，《Sci China Life Sci》等多个杂志发表SCI论文十余篇。获厦门市科技进步奖1项（一等奖）。

科室介绍

厦门大学附属第一医院神经外科，是厦门地区最早创建的专业学科，于2017年评为省级临床重点专科。科室40余年来为闽南地区培养了一大批神经外科专业技术人才，经过几代人的不懈努力，现已发展成为一个人才梯队合理、专业结构齐全，医疗、教学、科研三位一体的神经外科治疗中心。先后开展了全国第一例脑积水后巨颅畸形颅腔重建手术，创建了福建省第一个脑起搏器植入治疗中心。近年来，科室承担国家、省、市级课题24项；获得省部级以上科技进步奖10项；在国内外权威学术刊物上发表论文200余篇，其中SCI收录100余篇，主编及参编神经外科专著12部。